Il gold standard per il trattamento dell’ipercolesterolemia è rappresentato dalle statine, farmaci che bloccando l’enzima idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi aumentano l’espressione di recettore per le LDL nel fegato; questo favorisce un aumento della captazione di LDL circolanti e contribuisce alla diminuzione dei livelli di colesterolo LDL. Questi effetti si traducono in una riduzione della morbidità e mortalità cardiovascolare.

Nonostante la documentata efficacia delle statine, in numerosi pazienti, in particolare quelli caratterizzati da un alto rischio cardiovascolare, i livelli ottimali di colesterolo LDL, sono difficilmente raggiungibili con questa classe di farmaci.

Nuovi approcci terapeutici sono stati approvati, come il Mipomersen che agisce silenziando l’apolipoproteina B oppure la Lomitapide che inibisce l’enzima MTP; entrambi questi farmaci riducono sensibilmente la sintesi epatica delle lipoproteine tuttavia presentano alcune criticità che al momento ne restringono l’utilizzo principalmente in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L’efficacia delle statine, inoltre, è limitata dal fatto che parallelamente all’aumento di espressione di LDLR viene anche attivata come meccanismo di controllo negativo l’espressione di PCSK9.
PCSK9 è una proteina di 692 aminoacidi appartenente alla famiglia delle proproteine convertasi che è in grado di legare LDLR sia a livello intracellulare, sia sulla superficie della membrana plasmatica degli epatociti.
Attraverso questo meccanismo, PCSK9 favorisce la degradazione di LDLR in epatociti, fibroblasti e macrofagi. Mutazioni del gene PCSK9 che ne aumentano l’attività ( gain of function, GOF ) sono state riscontrate in pazienti con ipercolesterolemia autosomica dominante ( ADH ), mentre mutazioni con perdita di funzione ( LOF ) sono state associate a bassi livelli di colesterolo LDL e ridotto rischio cardiovascolare, rivelando un ruolo importante di PCSK9 nella regolazione dei livelli di colesterolo LDL.
Sono stati riportati diversi polimorfismi di PCSK9 correlati con il rischio cardiovascolare.
Queste osservazioni hanno stimolato un’intensa attività di ricerca su PCSK9, rendendo questa proteina uno dei più promettenti bersagli per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

L’approccio più promettente per l’inibizione di PCSK9 è rappresentato dall’utilizzo degli anticorpi monoclonali. Tra i diversi anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9, Alirocumab ( Praluent ) ed Evolocumab ( Repatha ) sono stati approvati, a fine 2015, dall’Agenzia Europea del farmaco, EMA, mentre lo sviluppo clinico di bococizumab e LY3015014, anticorpi umanizzati, è stato bloccato perché non hanno mostrato la stessa efficacia rispetto ad Alirocumab ed Evolocumab, che sono completamente umani.
Rimane da capire se, i pochi aminoacidi di origine murina, favoriscano la sintesi di anticorpi neutralizzanti che ne riducono l’efficacia.

Accanto all’utilizzo di anticorpi monoclonali, esistono altre strategie per bloccare PCSK9 attualmente nelle fasi iniziali di sviluppo clinico e comprendono strategie di silenziamento genico e un vaccino anti-PCSK9. ( Xagena_2016 )

Fonte: Media, 2016

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